Olga Bondur

Wat zijn incretins??

In sommige cellen van de dunne darm worden speciale hormonen, incretines, geproduceerd. Hun belangrijkste actie is het verhogen van de hoeveelheid insuline in het bloed als reactie op een maaltijd. Er zijn verschillende soorten incretins. Voor ons is misschien wel het belangrijkste het glucagon-achtige peptide type 1 (GLP-1).

Hoe werkt GLP-1??

Verhoogde insulinesecretie

De stimulatie van de insulinesecretie hangt af van het bloedglucosegehalte. Als de bloedsuikerspiegel boven de normale waarden ligt, zal de insulinesecretie toenemen, onder meer als gevolg van de werking van GLP-1. Maar zodra het suikerniveau daalt tot een normaal niveau (ongeveer 4,5 mmol / L), verdwijnt dit effect van incretines. Daarom kan hypoglykemie niet optreden.

Bovendien bevordert GLP-1 de vorming van nieuwe insuline in de alvleeskliercellen. Een aantal experimentele dierstudies hebben aangetoond dat GLP-1 dezelfde bètacellen van de alvleesklier "herstelt" die insuline afscheiden.

Verminderde glucagon-secretie

Glucagon is een hormoon dat zich ook vormt in de alvleeskliercellen en insuline tegengaat. Het verhoogt de bloedsuikerspiegel door het vrijkomen van glucose uit de lever, waar het werd opgeslagen in de vorm van glycogeenmoleculen, evenals door de vorming van glucose uit vetten en eiwitten. Maar als de bloedsuikerspiegel binnen normale grenzen ligt, wordt dit effect van incretines ook niet gerealiseerd..

Impact op de snelheid van het maagdarmkanaal

Verminderde beweeglijkheid of contractiliteit van het spijsverteringssysteem leidt tot een tragere lediging van de maag en opname van glucose in de darm. Als gevolg hiervan worden de suikerniveaus na het eten verlaagd. Nog een pluspunt: hoe meer GLP-1, hoe langer de persoon zich vol voelt.

Gunstig effect op het hart

In onderzoeken met GLP-1-geneesmiddelen werd een verbetering van de myocardiale voeding en de bloedstroom in weefsels opgemerkt als gevolg van de "ontspanning" van slagaders die bloed naar de hartspier transporteren.

Effect op de lever en spieren

GLP-1 vermindert de vorming van glucose uit vetten en eiwitten in de lever, bevordert de "opname" van glucose uit het bloed door spier- en levercellen.

Effect op botweefsel

GLP-1 vermindert de intensiteit van de processen die betrokken zijn bij de vernietiging van botweefsel.

Effect op de hersenen

GLP-1 werkt in op het verzadigingscentrum in de hersenen. Hierdoor ontstaat sneller een vol gevoel, wat leidt tot een afname van de hoeveelheid geconsumeerd voedsel en daardoor tot gewichtsverlies

Wat zijn incretinemimetica en waarom zijn ze nodig??

De “levensduur” van incretins is erg kort - van 2 tot 6 minuten. Nadat ze zijn vernietigd door een speciaal enzym - type 4 dipeptidylpeptidase (DPP-4). Om het effect van incretines te "verlengen", werden medicijnen ontwikkeld die qua structuur vergelijkbaar waren met GLP-1, maar niet werden blootgesteld aan DPP-4. Daardoor kunnen ze veel langer in het lichaam werken. Dergelijke medicijnen worden mimetica (mimetica, Grieks. Mimetes - imitatief) incretine of analogen van GLP-1 genoemd. Alle incretinomimetica worden subcutaan toegediend met een speciale spuitpen. De techniek van toediening lijkt op die bij het gebruik van insulinepennen met insuline.

Momenteel worden in Rusland de volgende GLP-1-analogen gebruikt voor de behandeling van diabetes mellitus type 2:

  • Bayeta (exenatide) - 2 keer per dag, te beginnen met een dosis van 5 μg, gevolgd door een verhoging tot 10 μg in de ochtend en avond;
  • Victoza (liraglutide) - 1 keer per dag, 0,6 mg eenmaal per week, daarna verhogen tot 1,2 mg en, indien nodig, tot 1,8 mg;
  • Lixumia (lixisenatide) - 10 en 20 mcg eenmaal per dag;
  • Trulicity (dulaglutide) 0,75 en 1,5 mg eenmaal per week.

De preparaten Bayeta en Victoza worden het langst gebruikt in de Russische Federatie, de rest is recentelijk geregistreerd voor de behandeling van diabetes type 2. Andere geneesmiddelen van deze groep, bijvoorbeeld semaglutide, worden actief onderzocht. Sommigen van hen worden al gebruikt in sommige Europese landen, bijvoorbeeld een speciale vorm van exenatide onder de handelsnaam Budereon, die de introductie van één keer per week vereist.


Liraglutide en de vergelijking met andere medicijnen


In een groot vergelijkend onderzoek naar LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) werden de effecten van liraglutide (Viktoza) vergeleken met metformine, glimepiride, rosiglitazon en placebo. Het gebruik van liraglutide leidde tot een grotere afname van het HbA-gehalte1c, heeft bijgedragen tot een groter gewichtsverlies. Wetenschappers hebben ook de werkzaamheid en veiligheid bestudeerd van combinaties van Viktoza met metformine, rosiglitazon en glimepiride..

De LEAD-6-studie vergeleek de effecten van exenatide (Bajta) bij een dosis van 10 μg 2 keer per dag en liraglutide bij een dosis van 1,8 μg per dag. In de groep die liraglutide kreeg, was er een significantere afname in HbA1c, evenals een groter aantal patiënten die de beoogde bloedsuikerspiegel hebben bereikt.

Voor de behandeling van obesitas wordt het medicijn liraglutide met een dosis van 3 mg per dag met succes gebruikt (Saksenda).


Liraglutide is in de Lira-NAFLD-studie zeer effectief gebleken bij de behandeling van niet-alcoholische leververvetting..

Vaak voorkomende bijwerkingen van incretinemimetica:

GLP-1 is strikt gecontra-indiceerd bij:

  • zwangerschap
  • diabetes type 1;
  • ketoacidose;
  • de aanwezigheid van pancreatitis, alvleesklierkanker;
  • de aanwezigheid van medullaire schildklierkanker in een persoonlijke of familiegeschiedenis;
  • de aanwezigheid van het multiple endocriene neoplasiesyndroom (MEN);
  • ernstige schade aan de lever, nieren.

Ongetwijfeld voordelen:

  • hoge efficiëntie;
  • gewichtsverlies;
  • minimaal risico op hypoglykemie.

Minpunten:

  • hoge prijs;
  • injectie route.

Glucagon-achtige peptide-agonisten 1

Kasymalieva R., Shalakhanova Z., Seitmatova G., Baimagambetov A.

Over de hele wereld blijft de last van diabetes type 2 geleidelijk toenemen, samen met een toename van obesitas en vergrijzing. Jaarlijks ontwikkelen 7 miljoen mensen diabetes. Dit verhoogt het aantal patiënten met diabetes elke 10 seconden met 2 personen..

Diabetes mellitus is een aandoening met meerdere systemen die gepaard gaat met een bijna dubbele toename van het risico op nadelige cardiovasculaire uitkomsten, waaronder coronaire hartziekte, beroerte en cardiovasculaire mortaliteit. Diabetes mellitus (DM) wordt geassocieerd met een grote kans op het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties bij patiënten met coronaire hartziekte (CHD): in 75% van de gevallen is het de oorzaak van ziekenhuisopnames en in 80% van de gevallen fatale gevolgen. Het risico op cardiovasculaire complicaties neemt toe naarmate een aantal risicofactoren die samenhangen met diabetes type 2 (T2DM) toenemen, waaronder een hoge bloedsuikerspiegel, overgewicht, obesitas, hoge bloeddruk en stoornissen in het vetmetabolisme. Slechts ongeveer 10 procent van de mensen met T2DM kan alle vier deze risicofactoren die verband houden met hart- en vaatziekten onder controle houden. Uit een aantal onderzoeken is gebleken dat mensen met diabetes een levenslang risico lopen op het ontwikkelen van een hartinfarct, waardoor we diabetes kunnen beschouwen als 'het ischemische equivalent van hartaandoeningen'. Volgens statistieken is bekend dat mannen met diabetes van middelbare leeftijd 6 jaar minder leven, vrouwen 7 jaar, vergeleken met patiënten zonder diabetes. Bij een combinatie van diabetes type 2 en hart- en vaatziekten wordt de levensverwachting bijna gehalveerd. Gezien de omvang van de zich ontwikkelende niet-infectieuze diabetesepidemie, is er behoefte aan de ontwikkeling van een pathogenetisch bepaald, effectief therapeutisch behandelingsalgoritme dat niet alleen compensatie kan bieden voor het koolhydraatmetabolisme, maar ook voor de preventie van micro- en macrovasculaire complicaties van deze ziekte. Tegelijkertijd moet de prioriteit bij het kiezen van therapeutische middelen voor de behandeling van diabetes de effectiviteit zijn van geneesmiddelen met hun veiligheid voor patiënten.

Zoals u weet, kan de overgrote meerderheid van de patiënten het streefniveau van geglyceerd hemoglobine niet bereiken. Een progressieve afname van de b-celmassa, dyslipidemie, stoornissen in het hemostasesysteem, afname van de reserves van het antioxidantensysteem, ophoping van vrije radicalen en als gevolg daarvan veroorzaakt chronische hyperglycemie een cascade van bijwerkingen die resulteren in endotheeldisfunctie, vroege atherosclerotische vasculaire laesies, wat een hoog risico op cardiovasculaire gebeurtenissen veroorzaakt. Gezien al het bovenstaande is het duidelijk dat, hoewel het bereiken en handhaven van stabiele normoglycemie leidt tot het voorkomen en vertragen van de progressie van micro- en macrovasculaire complicaties, vanuit het standpunt van moderne ideeën over de langetermijncontrole van diabetes mellitus, het bereiken van alleen het optimale niveau van glycemie onvoldoende is. Vanuit dit oogpunt biedt het verschijnen en het in de praktijk brengen van incretine-geneesmiddelen nieuwe kansen voor het behandelen van deze ziekte.
Dit jaar markeert het 112-jarig jubileum van het 'uitstekende experiment' dat op 16 januari 1902 werd uitgevoerd door Bayliss en Starling, waarin werd aangetoond dat wanneer alle zenuwverbindingen tussen de organen van het maagdarmkanaal worden doorgesneden, de introductie van zuur in de dunne darm de secretie van de alvleesklier stimuleert. De term "incretine" verscheen voor het eerst in 1932. In 1964 werd het "incretine-effect" voor het eerst beschreven in een experiment waarin de respons van insulinesecretie meer uitgesproken was bij orale glucose dan bij intraveneuze toediening. Het "incretine-effect" leidt tot een verhoogde glucose-afhankelijke secretie van insuline door β-cellen van de alvleesklier en een afname van de glucagonproductie door α-cellen. Volgens schattingen van M. Nauck et al. Is ongeveer 60-80% van de insuline die wordt uitgescheiden als reactie op voedsel een gevolg van dit effect..
In 1986 werd een afname van het effect van incretines bij diabetes type 2 gevonden. Gegevens die wijzen op een tekort aan incretines bij diabetes type 2 vormen de basis voor het overwegen van geneesmiddelen die het incretoire effect versterken als een nieuw therapeutisch principe bij de behandeling van diabetes. Deze omstandigheid dicteert de noodzaak om nieuwe geneesmiddelen te creëren op basis van de effecten van incretinehormonen, die niet alleen metabolische stoornissen elimineren, maar ook de functionele activiteit van pancreascellen behouden, de fysiologische mechanismen van glucose-afhankelijke insulinesecretie en onderdrukking van glucagon stimuleren en activeren..
De fysiologische effecten van glucagon-achtig peptide -1 (GLP-1) worden gerealiseerd na interactie met specifieke receptoren in vele organen en weefsels, waaronder de alvleesklier, maag, dunne darm, hersenen, hypofyse, longen, nieren, hart. Een ander belangrijk fysiologisch effect van GLP-1 is het effect op de secretie van glucagon. GLP-1 door het glucose-afhankelijke mechanisme onderdrukt de secretie van glucagon door alvleesklier-a-cellen. Recente studies hebben de volgende effecten van GLP-1 aangetoond: verhoogt de massa van β-cellen en bevordert de differentiatie van duct-voorlopercellen; remt apoptose van β-cellen. GLP-1 vertraagt ​​de maagledigingssnelheid door zich te binden aan receptoren in de hersenen en parasympathische zenuwen te stimuleren, wat uiteindelijk leidt tot snelle verzadiging, onderdrukking van de eetlust en gewichtsverlies. GLP-1 heeft ook verschillende effecten op cardiovasculaire parameters: contractiele functie van de linker hartkamer (klinische studies hebben positieve effecten aangetoond met niet-ischemische myocardiale schade), het gebruik van GLP-1 voor en na ischemie vermindert het gebied van postischemische hartschade, GLP-1 vermindert lichaamsgewicht, bloeddruk, normaliseren het lipidenprofiel, GLP-1 vermindert endotheeldisfunctie en vertoont positieve effecten op atherosclerosemodellen.
De enige analoog die voor 97% homoloog is aan natief GLP-1 is liraglutide (Viktoza). Victoza® werd gelanceerd in 2009 en is verkrijgbaar in meer dan 60 landen over de hele wereld. Momenteel ontvangen wereldwijd meer dan 750.000 patiënten Victoza®. Als een nieuwe klasse van antidiabetica vertoonde hij potentiële cardioprotectieve effecten in zowel diermodellen als vroege klinische studies. De LEADER langetermijn, dubbelblinde studie was ontworpen om de cardiovasculaire effecten van Victoza® versus placebo te evalueren en als aanvulling op behandeling voor T2DM. LEADER is gestart in september 2010. In dit onderzoek zijn 9340 patiënten uit 410 centra in 32 landen betrokken. De gemiddelde leeftijd van de patiënten was 64,3 ± 7,2 jaar, waarvan 64,3% mannen, de body mass index was 32,5 ± 6,3 kg / m2. In totaal 7592 patiënten (81,3%) hadden een voorgeschiedenis van IHD. 1748 (18,7%) bevonden zich in risicogroepen, maar er was geen voorgeschiedenis van IHD. LEADER zal naar verwachting betrouwbare gegevens verschaffen over de cardiovasculaire veiligheid van liraglutidetherapie voor patiënten met diabetes type 2..
De werkzaamheid en veiligheid van liraglutide is aangetoond in zes gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (LEAD). Het is belangrijk op te merken dat risicofactoren die bijdragen aan hart- en vaatziekten, zoals obesitas, hypertensie, dyslipidemie, vaak worden aangetroffen bij patiënten met diabetes type 2. Daarom dienen antidiabetische behandelschema's idealiter gepaard te gaan met gunstige cardiovasculaire veiligheidsprofielen en niet te leiden tot een toename van het lichaamsgewicht. Het LEAD-programma evalueerde de risico's van cardiovasculaire complicaties tijdens liraglutidetherapie, zoals lichaamsgewicht, systolische bloeddruk (SBP), diastolische bloeddruk (DBP), hartslag (HR) en cardiovasculaire gebeurtenissen (aritmieën, hartfalen, myocardinfarct of overlijden). Elk van deze eindpunten wordt afzonderlijk overwogen voor elk van de GLP-1-receptoragonisten en wordt weergegeven in de onderstaande tabel..

Een significante afname van het lichaamsgewicht door verlies van visceraal vet werd aangetoond bij gebruik van liraglutide in een dosis van 1,8 mg (LEAD 1-5). Het is bekend dat controle van arteriële hypertensie het risico op overlijden door hart- en vaatziekten bij patiënten met diabetes kan verminderen. Activering van de GLP-1-receptor kan de renale absorptie van natrium verminderen. Zes LEAD-onderzoeken hebben een verlaging van SBP en DBP aangetoond bij patiënten met type 2-diabetes wanneer liraglutide in het behandelregime is opgenomen. Een andere biomarker die geassocieerd is met CVD-risico is het lipidenprofiel. Een meta-analyse van alle zes LEAD-onderzoeken toonde aan dat liraglutide na 26 weken behandeling het niveau van totaal cholesterol, triglyceriden en LDL significant verlaagde in vergelijking met het oorspronkelijke (p Andere materialen in deze categorie: “ANALYSE VAN DIABETES VOOR DIABETES BIJ PATIËNTEN MET ISCHEMISCHE HARTZIEKTE) GEGEVENS VAN DE CARDIOLOGISCHE DIENST VAN DE REGELING van het City Clinical Hospital No. 1 ALMATY ASSESSMENT OF RISK FACTORS OF THE DEVELOPMENT OF DIABETIC POLYNEUROPATHY »

Glucagon-achtige peptide-agonisten 1

Enteroglucagon is een peptidehormoon uit de secretinefamilie. Tweede naam glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1).

Enteroglucagon (glucagon-achtig peptide-1) wordt geproduceerd door L-cellen van het ileum en de dikke darm. Enteroglucagon verwijst naar incretines, dat wil zeggen dat het wordt geproduceerd als reactie op voedselinname. Enteroglucagon-uitscheidingsstimulantia zijn triglyceriden, evenals chymekoolhydraten. Intraveneuze glucose heeft geen invloed op de secretie van enterolglucagon.

Enteroglucagon (glucagon-achtig peptide-1) beïnvloedt veel verschillende processen die in het lichaam voorkomen. In de maag remt het de afscheiding van zoutzuur door de bekledingscellen en verzwakt het ook de motorische activiteit van de maag. In de alvleesklier stimuleert enteroglucagon de insulineproductie, remt het de secretie van somatostatine en glucagon en veroorzaakt het andere effecten. Enteroglucagon fungeert ook als bemiddelaar bij een aantal processen in het centrale zenuwstelsel, het cardiovasculaire systeem, de schildklier, longen, nieren en andere.

Enteroglucagon-gehalte en het aantal enteroglucagon-producerende cellen in het spijsverteringssysteem (S.R. Bloom, J.M. Polak; G.F. Korotko):

GLP-1. Glucagon-achtig peptide-1. Enteroglucagon

Pathofysiologische benadering bij de behandeling van diabetes type 2

Een strategische benadering voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 (T2DM) omvat een vroege en effectieve interventie (interventie) tegen chronische hyperglycemie. Tegenwoordig twijfelt niemand eraan dat chronische hyperglycemie verantwoordelijk is voor vasculaire complicaties bij diabetes type 2. Daartoe hebben veel nationale en internationale diabetische verenigingen een doelindicator geïdentificeerd van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) - een integrale indicator van de toestand van het koolhydraatmetabolisme in een relatief lange periode :

ANAES - Frankrijk: [+] Open de spoiler Fysiologische effecten van GLP-1
De fysiologische effecten van GLP-1 worden gerealiseerd na interactie met specifieke receptoren in vele organen en weefsels, waaronder de alvleesklier, maag, dunne darm, hersenen, hypofyse, longen, nieren, hart. Het belangrijkste doelorgaan voor GLP-1 zijn de eilandjes van Langerhans. De insulinotrope activiteit van GLP-1, die duidelijk afhangt van het niveau van glycemie, wordt gerealiseerd door de interactie van GLP-1 met specifieke receptoren op het b-celmembraan. Opgemerkt moet worden dat GLP-1 het glucokinase-gen activeert en het gen dat codeert voor de glucosetransporter GLUT 2, die verantwoordelijk zijn voor het intracellulaire mechanisme van insulinesecretie.

GLP-1-infusie veroorzaakt een verlaging van de bloedglucoseconcentratie tot nuchtere glycemie. Zodra het niveau van glycemie afneemt en de normale waarden nadert, houdt het effect van GLP-1 op de insulinesecretie op.

Een klinisch belangrijk gevolg van de afhankelijkheid van de effecten van GLP-1 op bloedglucose is dus dat GLP-1 geen ernstige hypoglykemie kan veroorzaken. De werking van GLP-1 bevordert een adequate secretoire respons van β-cellen op glucose. Deze belangrijke eigenschap van GLP-1 kan het vermogen van β-cellen om glucose waar te nemen en hun secretoire respons op glucose bij patiënten met NTG verbeteren. Er is een omgekeerd verband tussen de voedselafscheiding van GLP-1 en een toename van de insulineresistentie.
Een ander belangrijk fysiologisch effect van GLP-1 is het effect op de secretie van glucagon. GLP-1-glucose-afhankelijk mechanisme remt de glucagon-uitscheiding door pancreas-a-cellen.
GLP-1 reguleert dus de plasmaglucoseconcentratie en moduleert de secretie van zowel insuline als glucagon, dat wil zeggen dat het nodig is voor zowel normale glucosetolerantie als adequate postprandiale insulinesecretie.

Recente studies hebben de volgende effecten van GLP-1 aangetoond:

versterkt glucose-afhankelijke insulinesecretie;
verbetert de biosynthese van insuline;
verhoogt de genexpressie van insuline;
verhoogt de expressie van genen die belangrijk zijn voor de functie van β-cellen (glucokinase, GLUT 2, etc.);
het heeft een mitotisch effect op β-cellen en bevordert de differentiatie van duct-voorlopercellen;
remt apoptose van β-cellen;
remt de afscheiding van glucagon.

Het is bekend dat het distale deel van de dunne darm deel uitmaakt van de maagregulatie. GLP-1 regelt de snelheid van maaglediging door zich te binden aan receptoren in de hersenen en parasympathische zenuwen te stimuleren. Dit vertraagt ​​de maaglediging, vermindert de maag (gestimuleerd door pentagastrine en voedingsstimuli) en secretie van de alvleesklier. De vertraging van maaglediging GLP-1 is veelbelovend in termen van een dergelijk aspect van de behandeling van diabetes 2, als een afname van glucose-excursie in de postprandiale periode.

Blijkbaar is het meest onverwachte effect van GLP-1 de onderdrukking van de opname van voedsel en water. Volgens recente gegevens is GLP-1 een sterk anorexigeen hormoon dat vergelijkbaar is met leptine, en een antagonist van dergelijke orexigene hormonen als neuropeptide Y en corticoliberin. GLP-1 is betrokken bij de regulering van eetgedrag, werkt via centrale mechanismen en draagt ​​bij tot de ontwikkeling van een gevoel van volheid.

Klinisch belangrijk zijn de b-cytotrofe effecten van GLP-1 die zijn vastgesteld bij dieren. In vitro en in vivo studies bij diermodellen toonden het cytoprotectieve effect van GLP-1 aan, waaronder een toename van de b-celmassa, stimulering van eilandneogenese en verhoogde differentiatie van nieuwe β-cellen van pancreaskanaalepitheelcelvoorlopercellen. Bovendien bevordert GLP-1 de transformatie van niet-insulineproducerende cellen in insulinesecretoire cellen. Het normale aantal b-cellen wordt in stand gehouden door het evenwicht tussen proliferatie en apoptose. Onlangs werd aangetoond dat een van de mechanismen voor het vergroten van de massa van b-cellen precies het gevolg is van het anti-apoptotische effect van GLP-1.

Bij DM 2 is het verminderde “incretine-effect” een van de pathofysiologische mechanismen die leiden tot een onvoldoende secretie van insuline. Bij het uitvoeren van tests met een orale en intraveneuze glucosebelasting bij patiënten met type 2-diabetes was het incretine-effect bijna volledig afwezig of aanzienlijk verminderd. Daarom is het waarschijnlijk dat onvoldoende incretinefunctie een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van de ziekte..
De mechanismen die ten grondslag liggen aan de afname van het incretine-effect bij diabetes type 2 zijn verschillend. Theoretisch kan een incretinedefect optreden als gevolg van verminderde secretie of een versneld metabolisme van hormonen of een verminderde gevoeligheid daarvoor.

In onderzoeken bij patiënten met diabetes type 2 werd een zeer significante schending van de secretie van GLP-1 gedetecteerd als reactie op voedselinname.
De toediening van exogene GLP-1 herstelt de normale insulinerespons op glucose bij patiënten met diabetes type 2. Het is uiterst belangrijk op te merken dat de fysiologische effecten van GLP-1 het beïnvloeden van bijna alle bekende pathofysiologische aandoeningen bij diabetes type 2, namelijk β-celdisfunctie, verminderd "Incretine-effect"; hypersecretie van glucagon, versnelde maaglediging; verhoogde eetlust en overgewicht; progressieve afname van β-celmassa.


Baeta is een ideale incretomimeticum voor de behandeling van diabetes 2
Bewijs van een tekort aan incretines bij type 2-diabetes is de basis voor het overwegen van geneesmiddelen die het incretoire effect versterken als een nieuw therapeutisch principe bij de behandeling van diabetes. In een recent onderzoek werd aangetoond dat de toediening van GLP-1 aan patiënten met diabetes type 2 de gevoeligheid van b-cellen voor glucose volledig kan normaliseren en gedeeltelijk de verloren eerste fase van insulinesecretie en gedeeltelijk de tweede fase van insulinesecretie kan herstellen onder de hyperglycemische "clamp" -test.

Momenteel worden nieuwe therapeutische benaderingen bij de behandeling van diabetes mellitus 2 ook geassocieerd met de modulatie van GLP-1-activiteit door analogen en GLP-1-mimetica voor te schrijven (exenatide, liraglutide, CJC-1131). Exenatide (Baeta) - een GLP-1-mimeticum, een synthetische vorm van het hormoon reptiel exentida-4, is het meest bestudeerde medicijn uit deze groep [5, 6]. Exentide-4 is een peptide dat is geïsoleerd uit de speekselklieren van de Gila-monsterhagedis (Heloderma suspectum), dat 53% homologie heeft met humaan GLP-1. In tegenstelling tot GLP-1 is het medicijn resistent tegen DPP-IV vanwege de kenmerken van de aminozuursequentie (glycine in de 2e positie) [10, 11, 12].

In verschillende klinische onderzoeken werd aangetoond dat de effecten van Byeta onafhankelijk zijn van de duur en ernst van diabetes [3, 6]. Subcutane toediening van Baeta gaat gepaard met het bereiken van metabole controle en een toename van de insulinegevoeligheid, een afname van de eetlust, een afname van het lichaamsgewicht, een afname van het glucagon- en FFA-gehalte [2, 4, 5].

In een recent onderzoek bij patiënten met diabetes type 2 werd in de groep patiënten die s / c 10 mg Bayeta kregen een verlaging van het HbA1c-gehalte van 0,9% verkregen, bij degenen die 5 mg Bayeta kregen met 0,6%. HbA1c-niveau U moet zich registreren om links te bekijken

GLP-1. Glucagon-achtig peptide-1. Enteroglucagon

Abstract
Endogtnious glucagon-achtig peptide-1 (GPL-1) is een incretinehormoon dat een impotetente rol speelt bij het behouden van de pancreasfunctie als wand als calorie-inname. Sinds de komst van GLP-1-receptoragonisten die resistent zijn tegen dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) (afbraak, is het duidelijk geworden dat hun chronisch gebruik een negatieve energiebalans bevordert. Met betrekking tot hun effecten op het lichaamsgewicht, de belangrijkste werking van GLP -1 agonisten worden gemedieerd door hun remming van het eten.Op zoek naar het onderliggende mechanisme van het door de GLP-1-receptor agonist veroorzaakte anorexia-effect hebben wetenschappers paden ontdekt in het centrale zenuwstelsel, evenals in de periferie.
kennis van een perifeer endocrien GLP-1-systeem dat de activiteit ervan bemiddelt via een centraal oplopend GLP-1-traject en zich richt op hypothalamische plaatsen die betrokken zijn bij de regulering van energiehomeostase. Dus perifeer
en centrale GLP-1-gevoelige routes lijken georganiseerd te zijn om samen de voedselinname en het lichaamsgewicht onder controle te houden.

Br J Diabetes Vasc Dis 2008; 8 (Suppl 2): ​​S34 - S41
Sleutelwoorden: glucagon-achtige peptide-agonisten, dipeptidylpepti-
dase 4, insulineresistentie, obesitas, diabetes type 2, gewichtsverlies

Invoering
Obesitas, met name abdominale obesitas, wordt geassocieerd met tal van metabole afwijkingen, waaronder insulineresistentie en diabetes type 2. Obesitas, gedefinieerd door body mass index 30
kg / m2 of meer, wordt tamelijk zwak geassocieerd met een verhoogd risico op metabole verstoringen, terwijl intra-abdominale (mesenterische) vetophoping een veel sterkere voorspeller is van verminderde
glykemische controle 1,2 Gelukkig is er goed bewijs dat afvallen een doeltreffend middel is om de insulinegevoeligheid te verbeteren en daarmee het risico op obesitas-gerelateerde diabetes te verminderen. Gewichtsverlies veroorzaakt door uiteenlopende middelen zoals maagchirurgie, farmacotherapie en leefstijlinterventies, inclusief lichaamsbeweging, resulteren allemaal in een betere glykemische controle en een verminderd risico
diabetes type 2. 3–6 Naast insulineresistentie wordt diabetes type 2 ook geassocieerd met een verminderde β-celfunctie. De ideale antidiabetische therapie zou dus de glucoseafvoer en β-celfunctie verbeteren en het lichaamsgewicht verminderen.

Agonisten die via stimulatie van de GLP-1-receptor werken, vormen een interessante, innovatieve klasse van antihyperglykemische middelen die zowel de pancreasfunctie als de calorie-inname aanpakken 7.8 Andere artikelen in deze publicatie bespreken grondig de directe en indirecte acties van GLP-1 op β -celfunctie (zie Holst pp. S10 - S18 en Gallwitz pp. S19 - S25), terwijl dit artikel zich zal concentreren op door GLP-1-agonisten geïnduceerd gewichtsverlies. Klinische ervaring opgedaan
met het gebruik van exenatide blijkt dat een bepaalde subgroep van patiënten met type 2 diabetes bijzonder gevoelig is voor door GLP-1 agonisten geïnduceerd gewichtsverlies, dat lijkt te zijn
robuust ondersteund 9 Omgekeerd wordt gewichtsverlies niet geassocieerd met remmers van DPP-4. Het lijkt er dus op dat hoger dan normale fysiologische niveaus van GLP-1-agonisten vereist zijn om het gewenste gewichtsverlies te verkrijgen om deze remming te overwinnen.

De eerste aanwijzing voor een mogelijke rol van endogene GLP-1 bij de regulering van de metabole controle werd gegeven door de waarneming dat GLP-1 werkt als een ileale rem door de maagmotiliteit te verminderen en daardoor de levering van calorieën aan de absorberende delen van de dunne darm. Bij mensen bleek intraveneuze infusie van GLP-1 de calorie-inname te verminderen en vroegtijdige verzadiging en een vol gevoel te veroorzaken.11 Enkele jaren voorafgaand aan deze klinische farmacologische experimenten suggereerden studies bij knaagdieren dat de hersenen zijn uitgerust met GLP-1-gevoelige plaatsen negatieve energiebalans opwekken.
[+] Open spoiler Obesitas, met name abdominale obesitas, wordt geassocieerd met
tal van metabole afwijkingen, waaronder insulineresistentie
en diabetes type 2. Obesitas, gedefinieerd door body mass index 30
kg / m2 of meer, wordt eerder zwak geassocieerd met een verhoogd risico
van metabole verstoringen, terwijl intra-abdominale (mesen-
teric) vetophoping is een veel sterkere voorspeller van stoornissen
glykemische controle 1,2 Gelukkig is daar goed bewijs voor
afvallen is een effectief middel om de insulinesens te verbeteren-
sitivity en daarmee afnemend risico op obesitas-gerelateerde dia-
weddenschappen. Gewichtsverlies veroorzaakt door uiteenlopende middelen als maag
chirurgie, farmacotherapie en leefstijlinterventies, waaronder
lichaamsbeweging leiden allemaal tot een betere glykemische controle en een verminderd risico
diabetes type 2. 3–6 Naast insulineresistentie, type 2
diabetes wordt ook geassocieerd met een verminderde β-celfunctie. Dus
de ideale antidiabetische therapie zou de glucoseafvoer verbeteren
en β-celfunctie terwijl het lichaamsgewicht wordt verlaagd.

Agonisten werken via stimulatie van de GLP-1-receptor
stel een interessante, innovatieve klasse van antihypergly samen-
Caemische middelen omdat ze ook de pancreasfunctie aanpakken
als calorie-inname 7,8 Andere artikelen in deze publicatie thor-
Bekijk de directe en indirecte acties van GLP-1 grondig
β-celfunctie (zie Holst pp. S10 - S18 en Gallwitz pp.
S19 - S25), terwijl dit artikel zich zal concentreren op GLP-1
door agonisten geïnduceerd gewichtsverlies. Klinische ervaring opgedaan
met het gebruik van exenatide laat zien dat een bepaalde sub-
Het aantal proefpersonen met diabetes type 2 is bijzonder gevoelig
tot door GLP-1 agonist geïnduceerd gewichtsverlies, wat lijkt te zijn
robuust ondersteund 9 Omgekeerd is gewichtsverlies niet geassocieerd-
at met remmers van DPP-4. Zo lijkt het dus hoger-
dan normaal fysiologische niveaus van GLP-1-agonisten zijn
nodig om het gewenste gewichtsverlies te verkrijgen om dit te verhelpen
remming.

De eerste aanwijzing voor een potentiële rol van endogene GLP-1 in
regulering van de metabole controle werd gegeven door de waarneming
dat GLP-1 werkt als een ileale rem door de maagmotiliteit te verminderen
en dus levering van calorieën aan absorberende delen van de
dunne darm.10 Bij de mens intraveneuze infusie van GLP-1
er werd aangetoond dat het de calorie-inname verlaagt en pre activeert-
volwassen verzadiging en gevoel van volheid 11 Een paar jaar daarvoor
deze klinische farmacologische experimenten, studies bij knaagdieren
suggereerde dat de hersenen zijn uitgerust met GLP-1-gevoelige sites
negatieve energiebalans opwekken.

Dus intracerebroventriculair
toediening van GLP-1 heeft een krachtige werking veroorzaakt
anorectische respons en bij herhaalde toediening GLP-1
agonisten hebben een negatieve energiebalans en gewicht veroorzaakt
verlies. 12-15 Bij ratten, de halfwaardetijd van intact biologisch actief GLP-1
is minder dan een minuut. Daarom duurde het van beide zeer hoge doses
GLP-1 (7-36NH2) of eenmaal daags, DPP-4-resistente, GLP-1-agonist
liraglutide om te bewijzen dat perifere toediening
van GLP-1-agonisten induceert anorexia en gewichtsverlies. (7) Voor sev-
Het is duidelijk dat de continue activering van
zowel perifere als centrale GLP-1-receptoren induceren blijvend
negatieve energiebalans met als gevolg gewichtsverlies. De pres-
ent review bespreekt de rol van GLP-1 van het centrale zenuwstelsel
receptoren in energiehomeostase, evenals die van perifere
GLP-1-receptoren. Het vat het huidige begrip samen in een
therapeutische context om een ​​gedegen wetenschappelijk perspectief te bieden-
tive op verbeterde gewichtsbeheersing met middelen die via GLP-1 werken
signaleringspaden.

Centrale GLP-1-systemen in energiehomeostase

De enige GLP-1-bevattende zenuwvezels in de hersenen zijn de dis-
tinct populatie van pre-proglucagon tot expressie brengende neuronen
gelegen in de kern van het solitaire kanaal 16 De primaire input
naar de hersenstam GLP-1 neuronen worden via vagale afferenten overgebracht-
zintuiglijke input vanuit het lagere maagdarmkanaal. De
gebieden die primair het doelwit zijn van GLP-1-efferenten in de hersenstam zijn de
mediobasale hypothalamische kernen en andere gebieden van de limbische
systeem betrokken bij de regulering van de homeostase van het lichaamsgewicht.
Expressie van de GLP-1-receptor is in het grootste deel van
deze doelgebieden en autoradiografische onderzoeken van de receptor hebben
onthulde een hoge mate van overlap tussen GLP-1-bevattende
synaptische terminals en GLP-1-bindingsplaatsen in de hersenen 17,18


Echter, in het kader van het begrijpen van de rol van pre-
proglucagon-afgeleide peptiden en hun rol in energiehuis-
ostase, er zijn enkele duidelijke discrepanties. Bijvoorbeeld hoog
dichtheden van GLP-1-bindingsplaatsen zijn aanwezig in het bloed - hersenbalk-
riervrije circumventriculaire organen, maar deze gebieden zijn opmerkelijk
vrij van GLP-1-bevattende vezels. Met betrekking tot potentieel

betrokkenheid van energieverbruik, de bloed-hersenbarrière-
vrije circumventriculaire gebieden van het grootste belang zijn het gebied
postrema en de mediane eminentie naast de hypothal-
amic boogvormige kern.


Om de fysiologische rol van GLP-1 als een
eetlust die neuropeptide onderdrukt die negatieve energie veroorzaakt
saldo, een aantal studies die plaatsgerichte injectie van gebruiken
GLP-1 in afzonderlijke hypothalamische kernen is genomen.
Bij knaagdieren directe toediening van GLP-1 in het dorsomediaal
en paraventriculaire kernen, evenals de laterale hypothalamus
gebied, resulteerde in een dosisafhankelijke afname van de voeding in de
nuchtere toestand.19 Er is bezorgdheid geuit over GLP-1-geassocieerd
anorexia is slechts een gevolg van niet-specifieke aversie,
deze mogelijkheid lijkt onwaarschijnlijk, aangezien door GLP-1 geïnduceerde anorexia werd opgewekt
door plaatsgerichte injecties in hypothalamische kernen is niet mogelijk-
in paniek raken door aversief gedrag.

Op zoek naar hypothalamische teer-
neuronen krijgen die van cruciaal belang zijn voor door GLP-1 geïnduceerde anorexia,
onderzoekers van de Universiteit van Kopenhagen bestudeerden ratten in
waarvan de hypothalamische boogvormige kern was weggenomen door een
neurochemische laesie met MSG.21

De boogvormige kern herbergt
twee verschillende populaties van leptine-gevoelige neuronen: de anorexi-
genetische POMC / CART-neuronen en de orexigene NPY / AGRP neu-
rons.22 Leptine bemiddelt zijn acute anorectische werking door activering van
POMC / CART-neuronen en remming van NPY / AGRP-neuronen.
Aangezien deze neuronen afwezig zijn bij MSG-laesies-ratten, had leptine dat wel
geen invloed op hun voeding 21 Een beeld van het huidige begrip
van de centrale GLP-1-route die betrokken is bij de eetlustregulatie is
weergegeven in figuur 1.

Ons begrip van welke fysiologische stimuli zijn
betrokken bij het opwekken van centrale GLP-1-gemedieerde anorexia en
negatieve energiebalans is verre van compleet. Experi-
mentaal werk met GLP-1R - / - muizen leidde tot de conclusie dat
GLP-1-receptoren zijn niet relevant voor de regulering van energie
homeostase.23 Afgezien van het benadrukken van die neuronale bedrading
verantwoordelijk voor de verdediging van de energiereserves van het lichaam is overbodig,
zorgvuldig onderzoek van voedingspatronen wees uit dat GLP-1 recep-
voor knock-out muizen die veel langzamer eten dan hun
wild-type tegenhangers.

Deze observatie wijst op een rol
van GLP-1 als een verzadigingssignaal van de darmen naar de hersenen. Eigenlijk,
aangezien mechanische uitzetting van de maag activering activeert
van hersenstam GLP-1-bevattende neuronen, lijkt het erop dat ze
kan normaal gesproken betrokken zijn bij het beëindigen van de maaltijd
hersenstam preproglucagon mRNA is verhoogd bij knaagdieren met
defecte leptinesignalering, wat suggereert dat de centrale GLP-1
traject maakt deel uit van een contra-regulerende neuronale traject acti-
gedreven om de positieve energiebalans als gevolg van hyper te dempen-
fagia.25

Het idee dat een verhoogde centrale GLP-1-toon is
aanwezig bij leptine-signalerende deficiënte dieren wordt ondersteund door
farmacologisch bewijs dat die centrale toepassing van
de GLP-1-receptorantagonist exendin-9-39 voor Zucker-ratten
resulteert in overmatige hyperfagie.25 Het gebruikelijke verwerkingspat-
stern van preproglucagon in de hersenstam is vergelijkbaar met die van pres-
ent in entero-endocriene L-cellen. Dit patroon levert equimolair op
hoeveelheden oxyntomoduline, glicentine, GLP-1 en GLP-2.16
[+] Aangenomen wordt dat het overwegend verwerkende enzym met open spoiler pro is-
hormoon convertase-1. Vanwege technische beperkingen
van microdialyse, grondige analyse van GLP-1-omzet in het bijzonder
hersenkernen zijn erg uitdagend.

Perifere GLP-1 in energiehomeostase
Een meta-analyse die negen menselijke fysiologische studies samenvat
van eetlust en voeding bij zowel magere als zwaarlijvige proefpersonen
of zonder verminderde glykemische controle concludeerde dat intra-
veneuze infusie van bioactieve GLP-1 triggert dosisafhankelijk
anorexia en subjectief verlies van eetlust.26

De eerste ondubbelzinnig
bewijs dat GLP-1 een negatieve energiebalans medieert en
gewichtsverlies bij mensen werd geleverd door een onderzoek bij proefpersonen met
diabetes type 2 bij wie GLP-1 subcutaan werd toegediend
6 weken.27 Snoekbaars en collega's toonden dat in addi-
om de glykemische controle aanzienlijk te verbeteren, chronische infusie
van GLP-1 (4,8 pmol kg -1 -1 min -1) gedurende 6 weken was geassocieerd met
een bescheiden gewichtsverlies van 1,9 kg. Het gewichtsverlies veroorzaakt door
perifere toediening van GLP-1 was voornamelijk het gevolg van
verminderde eetlust, aangezien met GLP-1 behandelde proefpersonen signifi cante meldingen maakten-
verminderde honger en verhoogde verzadiging en volheid
ratten, chronische toediening van de eenmaal daagse humane GLP-1
agonist liraglutide heeft geen invloed op het energieverbruik 7.28
Echter, bij zwaarlijvige minivarkens, chronische dosering met liraglutide
leidt tot een aanhoudende daling van de voedselinname door de hele admin-
istration period.29 Gedetailleerde analyse van maaltijdstructuur onthuld
dat GLP-1-agonisten leidden tot voortijdige verzadiging en dus inname
van kleinere en misschien minder maaltijden 11.29


Gezamenlijk veroorzaakten deze waarnemingen het voor de hand liggende
vragen: Welke mechanismen en welke trajecten zijn
betrokken bij het tot stand brengen van een door GLP-1 geïnduceerd anorexia-effect? Zijn
zijn ze hetzelfde, ongeacht de plaats van toediening? In
met andere woorden, zijn centrale GLP-1-receptoren in de hypothalamus
verantwoordelijk voor het bemiddelen van de negatieve energiebalans van
perifeer toegediende GLP-1, of doet een perifere GLP-1-
Parallel daaraan bestaat een gevoelig, anorexia-opwekkend systeem
van het centrale zenuwstelsel?


Verschillende waarnemingen ondersteunen een model dat wordt gekenmerkt door een
perifere evenals een centraal GLP-1 gevoelig systeem geassocieerd
met verminderde honger en dus een negatieve energiebalans.
Houd er rekening mee dat ratten met MSG-laesie ongevoelig zijn voor cen-
tral toediening van GLP-1.21 Larsen et al. onderzocht de
anorectische effecten van zowel acute als subchronische perifere
toediening van de GLP-1-receptoragonist liraglutide.7
Liraglutide veroorzaakte dosisafhankelijke anorexia en gewichtsverlies tot
dezelfde mate bij MSG-laesies en normale ratten

Deze vonst
suggereerde dat andere GLP-1-receptoren dan die aanwezig in de
boogvormige kern is verantwoordelijk voor perifere mediërende GLP-
1 door agonisten veroorzaakte anorexia.7 Het lijkt waarschijnlijk dat GLP-1
receptoren die perifere geïnduceerde anorexia veroorzaken, zijn gelokaliseerd
buiten de bloed-hersenbarrière, aangezien GLP-1 een slechte penetratie laat zien-
30. Exendin-4 dringt echter door in de hersenen
bloed-hersenbarrière gemakkelijker en dus fysiologische ervaring-
Immers met deze agent moet mogelijk anders worden geïnterpreteerd
Het lijkt nogal onwaarschijnlijk dat ofwel de eenmaal daagse GLP-1 analoog is
liraglutide of de grotere GLP-1-agonistmoleculen zoals albu-
gon en PC-DAC - exendin-4 veroorzaakt anorexia via GLP-1
receptoren die normaal worden afgeschermd door de bloed-hersenbarrière.

De belangrijkste bron van circulerende bioactieve GLP-1 is de
entero-endocriene L-cel van de dunne en dikke darm. Deze
cellen synthetiseren de preproglucagon-afgeleide peptiden oxynto-
modulin, GLP-1 en GLP-2 parallel met PYY. Perifeer
toegediend bioactief GLP-1 is van korte duur omdat het snel is
afgebroken door het enzym DPP-4.32 Paradoxaal genoeg endogeen
GLP-1 dat vrijkomt uit L-cellen wordt ongelooflijk snel afgebroken
tempo als zowel het epithelium van de borstelgrens als de
endotheelbekleding van de haarvaten aanwezig in de stromale kern
van de villus drukken hoge niveaus van DPP-4,33 uit volgens één
schatting onder 20% van de nieuw uitgescheiden GLP-1 (7-36NH2) actu
bondgenoot bereikt de systemische circulatie omdat intestinale DPP-4
en hepatische proteasen breken de actieve vorm van agressief af
GLP-1.32 Daarom is het verleidelijk om te speculeren dat GLP-1 (7-
36NH2) oefent zijn belangrijkste fysiologische werking uit op zeer nabije locaties
naar de site van release, d.w.z. de L-cel.
In de periferie codeert mRNA voor het GLP-1-receptorgen
wordt voornamelijk gevonden in de endocriene pancreas, gastro-intestinale
kanaal, long en nier 34 Gezien de betrokkenheid van periph-
erale sensorische zenuwvezels bij het bemiddelen van de incretinerol van GLP-
1 echter de vermeende expressie van GLP-1-bindingsplaatsen
op vagale afferenten heeft onlangs veel aangetrokken
interesseren. Het onderliggende farmacodynamische mechanisme van
werking van GLP-1-agonisten op insulinesecretie hoogstwaarschijnlijk
vindt plaats via directe activering van β-cellen. Er is echter voldoende
bewijs om de mogelijkheid te ondersteunen dat vagale sensorische afferenten
zijn ook betrokken bij het opwekken van secretoire β-celreactie op
maaltijdgerelateerde pieken van endogene GLP-1. Dus administra-
de opname van GLP-1 rechtstreeks in de poortader neemt aanzienlijk toe
neuronaal vuren in vagale efferenten die de alvleesklier innerveren; deze
activiteit wordt volledig afgeschaft bij het verbreken van de afferenten in
de hepatische tak van de nervus vagus 35 Intraportale toediening-
tration van GLP-1 versterkt de insulinerespons op een intra-
portaal glucosebelasting veel krachtiger dan systemische GLP-1
infusie. Deze reactie is ook afhankelijk van intact autonoom
innervatie van de alvleesklier. Deze observaties ondersteunen de
bestaan ​​van een reflexboog die GLP-1-effecten bemiddelt
endocriene reacties 36 De aard van GLP-1 gevoelige sites in
de lever wordt beoordeeld. Er is goede experimentele evi-
omdat het hepatoportale gebied is uitgerust met glucose
sensor die ook gevoelig is voor GLP-1, maar het is ook duidelijk dat
vagale afferents die zowel de lever als andere delen van
het maagdarmkanaal drukt functionele GLP-1-recep uit-
37,38 Dus een groot deel van de GLP-1-binding in het ileum
en dikke darm zou aanwezig kunnen zijn op vagale zenuwvezels van oorsprong uit
het nodose ganglion (figuur 2).

De vagale afferenten zijn echter niet de enige vermelding van GLP-1
signalering naar het centrale zenuwstelsel, zoals alle bloedhersenen-
barrièrevrije delen van het centrale zenuwstelsel zijn begiftigd
met hoge dichtheden van GLP-1-receptoren.17 Aldus activering van
centrale routes die betrokken zijn bij de eetlustregulatie door perifere
GLP-1 is mogelijk via de nervus vagus, maar ook direct via de
gebied postrema en de mediane eminentie.16.39 Perifere admin-
istratie van GLP-1-agonisten induceert activering van het gebied
postrema, het subpostrema gebied en het dorsomediale deel van
de kern van het solitaire kanaal (figuur 3). Het is niks waard
waarmee preklinische studies met knaagdieren moeten worden geïnterpreteerd
enige voorzichtigheid over de vraag of ze zijn uitgevoerd
met natief GLP-1 (7-36NH2) of DPP-4-remmerresistente GLP-1
agonisten zoals exendin-4. Bij ratten, systemische toediening van
buitensporige doses exendine-4 induceert vermijdingsgedrag en
gaat gepaard met een enorme sympathische reactie met ele-
vated bloeddruk, 40 terwijl systemische toepassing van native
bioactieve GLP-1 veroorzaakt een voorbijgaande daling van de voedselinname die
mag niet gepaard gaan met smaakafkeer of activering van de
sympathisch zenuwstelsel 7 In wezen alle peptiden synthe-
binnen entero-endocriene L-cellen van het ileum en de dikke darm zijn
vrijkomen bij inname van een maaltijd, met een piek die evenredig is met
de opgenomen nutriëntenbelasting. Er is echter minder bekend over de
stimuli die de secretoire respons van L-cellen triggeren. Als de tijd-
ing van de GLP-1 spike is duidelijk later dan verwacht
van een cephalische reactie tot inname, onderzoeksfocus is geweest
voornamelijk op voedingsstoffen en lokale paracriene controle.

Normaal
menselijke proefpersonen, circulerende niveaus van plasma GLP-1 zijn tran-
sterk verhoogd bij ileale instillatie van 60 kcal koolhydraten
of lipide-oplossingen, en de opkomst van plasma GLP-1 is strak corre-
te wijten aan verminderde maaglediging.41 Er zijn aanwijzingen die dit suggereren
dat vet, vooral enkelvoudig onverzadigd vet, heeft een krachtiger
effect dan koolhydraten bij het stimuleren van L-celafgifte van GLP-1,

maar er is extra werk nodig om deze observa te bevestigen-
42,43 Ook verhogen eiwithydrolysaten de afgifte van L-cellen door
GLP-1, dat gepaard gaat met verhoogd proglucagon-mRNA
expressie.44 De moleculaire mechanismen die luminale pres-
ence van voedingsstoffen tot verhoogde secretoire activiteit van L-cellen is ver
van begrepen. Echter, met de identificatie in L-cellen van
een familie van G-proteïne gekoppelde receptoren met vetzuren als
hun endogene ligand, is hier meer licht op geworpen
kwestie. Bij ratten en mensen komen entero-endocriene L-cellen tot expressie
GPR120-receptoren, die worden geactiveerd door onverzadigd lang-
keten vetzuren; het moet nog worden vastgesteld of het wordt ingenomen
vet activeert op dezelfde manier deze receptoren


De luminale natrium / glucosetransporter SGLT-1 is vereist
bevorder de intestinale GLP-1-afgifte. Dit suggereert dat absorptie
van glucose is belangrijker dan contact van glucose met ileal
epitheel voor de reactie 46.47 Begrip van de
koppeling van koolhydraten, met name zoet smakende suikers, aan
De secretie van GLP-1 is onlangs uitgebreid door de ontdekking van
smaakreceptoren en hun signaalroutes in de epitheelcellen
van de dunne darm 48 Om functioneel te worden, smaakreceptor pro-
teins vormen dimeren die afhankelijk zijn van hun samenstelling om te promoten
de smaak van bitter, zoet en umami.

De L-cellen brengen func tot expressie-
componenten van smaakreceptoren voor zoet en bitter, en
zoet smakende elementen, zoals glucose, sucrose en sucralose,
trigger GLP-1-afgifte van de entero-endocriene cellijn NCI-
H716 op een dosisafhankelijke manier 49 Interessant, bij blokkering-
geschikt voor T1R2 / T1R3 smaakreceptordimeren met lactisol, de
De GLP-1-afgevende werkzaamheid van de niet-calorische zoetstof sucralose is
volledig verloren, wat de specificiteit van de reactie bevestigt.
Gustducina is een G-eiwit dat een van de vele stroomafwaartse intra-stromen is-
cellulaire signaalmediatoren van smaakreceptordimeren. In geneti-
cally gemodificeerde muizen zonder expressie van gustducine, sucrose wel
geen incretine-effect, wat erop wijst dat smaakreceptor-gemedieerd is
mechanismen zijn cruciaal voor glucose-gemedieerde GLP-1-afgifte
Resultaten van deze onderzoeken hebben wetenschappers een nieuwe richting gegeven-
tions voor het vergroten van ons begrip van hoe bepaalde voedingsmiddelen con-
zeer krachtig incretin acties dan andere ongeacht
hun calorische dichtheid.

Fysiologische impact van GLP

Eenmaal uitgebracht, beïnvloedt GLP-1 diverse fysiologische acties,
de meeste zijn betrokken bij de energiehomeostase. Continu
verhoging van plasma GLP-1 (110 ± 14 pmol / L), via intraveneuze toediening
infusie van het bioactieve tGLP-1 (78-107 amide) significant
vermindert maaglediging en maagzuursecretie
blijkt dat het peptide werkt als een prandiaal geactiveerd ileal
rem op de buik. Bij mensen is de remmende werking van GLP-1
(7-36) bij maagmotiliteit is gedeeltelijk afhankelijk van intact
nervus vagus, omdat deze aanzienlijk is verminderd bij mensen met sev-
ered vagale innervatie van de maag.50 Het lijkt intuïtief
het ligt dan voor de hand om te concluderen dat de dyspepsie die optreedt als een
resultaat van verminderde maaglediging en maagzuursecretie
zou leiden tot verminderde honger en voortijdige verzadiging, met
de grootste impact in de gevoede toestand. Omdat periph-
De orale toediening van GLP-1-agonisten leidt ook tot een afname
honger en verhoogde verzadiging in zowel gevoede als nuchtere toestand,
het lijkt erop dat vertraagde maaglediging niet de enige verklaring is-
natie van GLP-1-geïnduceerde anorexia.

Afnemende niveaus van bepaalde voedingsstoffen zijn belangrijke compo-
begin van voeding en kortetermijnregulatie van energie
homeostase. Het centrale zenuwstelsel reageert op afname
plasmaspiegels van glucose en lipiden met robuuste voeding
reacties. Deze verschijnselen worden beschreven als glucoprivisch en
lipoprivische voeding, respectievelijk. Lipoprivische voeding kan zijn
opgewekt door een leversensor, hoewel sensorische neuronen reageren-
sible voor lipoprivic voeding kan ook breder worden verspreid
in de buik ingewanden. Lipoprivische voeding vereist intact
vagale innervatie van deze structuren om haar actie uit te voeren
centrale voedingsroutes.51.52 Daarentegen is glucoprivische voeding
opgewekt via glucosegevoelige neuronen in gebieden van de lagere
hersenstam waar hoge dichtheden van GLP-1-bindingsplaatsen aanwezig zijn-
ent 17,53 Het is dus verleidelijk om te speculeren over circulerende niveaus
van GLP-1 kan ook de voedingsreacties negatief beïnvloeden
opgewekt door verminderde beschikbaarheid van voedingsstoffen.

In deze context is het interessant dat verschillende maaggewichten-
verliesoperaties leiden tot een verhoogde postprandiale vrijgave van eetlust
onderdrukkende hormonen zoals GLP-1 en PYY. In een van de
eerste uitgebreide studies van dit fenomeen, Näslund en
collega's toonden aan dat patiënten die jejunoileal hadden ondergaan
bypass-operatie als therapeutische interventie tegen morbide
zwaarlijvigheid (body mass index> 40 kg / m2) weergegeven gemarkeerd als eleva-
tions van maaltijdgeïnduceerd en nuchter plasma GLP-1 en PYY.54
gunstige invloed van maagomleidingschirurgie op maaltijdgeïnduceerde
stijgingen in plasma GLP-1 en PYY werd meer uitgesproken als
verstreken tijd; het lijkt er dus op dat chirurgische ingreep voorziet
aanhoudende verbetering van de metabole controle bij ernstige obesitas.55
In feite is het mogelijk dat de gunstige invloed van maagomleiding
chirurgie aan energiehomeostase is niet zozeer toe te schrijven
mechanische voedselbeperking met betrekking tot de gewijzigde postprandiale
patroon van anorectische gastro-intestinale hormonen zoals
GLP-1 en PYY. Formele onderzoeken naar eetlustgevoel vóór en
na maagbypassoperaties zijn schaars, maar patiënten die dat wel hebben
obesitaschirurgie heeft ondergaan, een duidelijke daling van de honger, zoals
evenals een eerder begin van door maaltijden veroorzaakte verzadiging.56 Bovendien hebben we
behoefte aan onderzoeken naar de eetlust bij proefpersonen in de maagomleiding
aan wie GLP-1-receptorantagonisten zijn toegediend
inname van een maaltijd. Bij patiënten die een maagbypass hebben ondergaan
chirurgie, is het onwaarschijnlijk dat verhoogde plasmaspiegels van GLP-1 mediëren
eetlustonderdrukking door veranderde maagmotiliteit. Dit ondersteunt
de theorie dat chirurgie leidt tot veranderingen in centrale paden
betrokken bij de eetlustregulatie.
Er bestaat enige controverse over de vraag of een verminderde post-
prandiale afgifte van GLP-1 en andere incretinehormonen spelen een
pathofysiologische rol bij verminderde glucosetolerantie. In een van
de eerste studies die dit probleem aanpakken, Fukase en collega's
aangetoond dat zwaarlijvige personen met milde diabetes
reageerde op een orale glucosetolerantietest met overmatige GLP-1
secretie.57 Daarentegen hebben een aantal vervolgonderzoeken
kwam tot verschillende conclusies. Bijvoorbeeld Ranganath en
collega's toonden aan dat postprandiale GLP-1-secretie
was lager bij gezonde zwaarlijvige dan bij gegeven gezonde magere proefpersonen
een koolhydraatrijke maaltijd, maar geen verschillen tussen groepen in
GLP-1-secreties werden gezien na een vetrijke maaltijd
een goed gecontroleerde studie, gaven Vilsbшll en collega's ook
kleine (260 kcal) of grote (520 kcal) maaltijden tot normaal gewicht of
zwaarlijvige gezonde proefpersonen en proefpersonen met type 1 of type 2 dia-
weddenschappen. Alle vier de groepen vertoonden toenames in GLP-1 en GIP
niveaus na inname van beide maaltijden, met aanzienlijk hoger
concentratie gezien in alle groepen na de grote maaltijd.
Personen met diabetes type 2 vertoonden echter een afname
postprandiale plasma GLP-1 respons vergeleken met gematcht
gezonde zwaarlijvige proefpersonen, terwijl glucose-afhankelijk is
insulinotrope polypeptideresponsen waren in alle gevallen normaal
groepen.59 Het lijkt daarom duidelijk dat een verminderde maaltijd-
geïnduceerde GLP-1-secretie zou gedeeltelijk disfunctioneel kunnen verklaren
eetpatronen gezien bij veel obese personen


Gewichtsverlies in klinische onderzoeken met GLP-1-agonisten
en DPP-4-remmers

Met de beschikbaarheid van GLP-1-agonisten en DPP-4-remmers voor
klinische behandeling van diabetes type 2 is gebleken dat
de twee klassen van agenten hebben een verschillende invloed op energie
homeostase. Mensen met diabetes type 2 gebruiken de GLP-1 geleden-
nist exenatide bleek een gemiddeld gewicht te behouden
verlies van 5,3 kg gedurende 3,5 jaar 9 Evenzo, zij het in kortere onderzoeken,
de GLP-1-agonist liraglutide vertoonde een aanzienlijk gewichtsverlies
(–2,99 kg op liraglutide 1,9 mg / dag vs. –1,21 kg op placebo,
p = 0,039) bij toediening gedurende 14 weken als monotherapie tot 163
proefpersonen met diabetes type 2 60

Klinische ervaring met het gebruik van DPP-4-remmers verschilt duidelijk-
komt daarvan af met GLP-1-agonisten. De DPP-4-remmers leveren op
iets mindere verbetering van de glykemische controle dan gezien bij
exenatide en liraglutide, hoewel onderling vergelijkend Met de beschikbaarheid van GLP-1-agonisten en DPP-4-remmers voor
klinische behandeling van diabetes type 2 is gebleken dat
de twee klassen van agenten hebben een verschillende invloed op energie
homeostase. Mensen met diabetes type 2 gebruiken de GLP-1 geleden-
nist exenatide bleek een gemiddeld gewicht te behouden
verlies van 5,3 kg gedurende 3,5 jaar 9 Evenzo, zij het in kortere onderzoeken,
de GLP-1-agonist liraglutide vertoonde een aanzienlijk gewichtsverlies
(–2,99 kg op liraglutide 1,9 mg / dag vs. –1,21 kg op placebo,
p = 0,039) bij toediening gedurende 14 weken als monotherapie tot 163
proefpersonen met diabetes type 2 60

Klinische ervaring met het gebruik van DPP-4-remmers verschilt duidelijk-
komt daarvan af met GLP-1-agonisten. De DPP-4-remmers leveren op
iets mindere verbetering van de glykemische controle dan gezien bij
exenatide en liraglutide, hoewel onderling vergelijkend
er zijn proeven nodig voordat er conclusies kunnen worden getrokken
zekerheid. Tot op heden echter geen klinische studie met sitagliptine of
vildagliptine heeft bewijs geleverd dat volledige remming van
plasma DPP-4 veroorzaakt gewichtsverlies bij mensen met type 2 dia-
betes.61

Dit lijkt misschien een beetje verrassend, als muizen genetisch
aangepast om geen expressie van DPP-4 te hebben, weerstaat het ontwikkelen van een dieet-
veroorzaakte obesitas en verminderde glykemische controle 62 Het kan sim-
is dat de verhoging van plasmaspiegels van GLP-1 verkregen met
maximale remming van DPP-4 is onvoldoende om gewichtsverlies te veroorzaken
maar voldoende om verdere gewichtstoename bij obese proefpersonen te voorkomen
met diabetes type 2. Zelfs behoud van lichaamsgewicht bij peo-
ple met verminderde glykemische controle en diabetes type 2 con-
vormt een duidelijk voordeel voor hun metabolische status. De
DPP-4-remmers kunnen een interessant alternatief zijn voor de
sulfonylureumderivaten als orale antidiabetische behandelingen voor gebruik in
combinatie met andere orale middelen, zoals metformine en de
thiazolidinediones. Bijvoorbeeld de combinatie van de DDP-4
remmer vildagliptine en peroxisoom proliferator geactiveerd
receptor γ-agonist pioglitazon lijkt betere gly te leveren-
caemische controle zonder een toename van het lichaamsgewicht in vergelijking-
ison met beide middelen alleen 63 Conclusie
Het endogene GLP-1-systeem blijkt zeer complex. Verschillende bewijslijnen suggereren dat het perifere GLP-1-gevoelige systeem de centrale GLP-1-routes invoert, waardoor de verwerkingsmodus van de twee systemen in serie wordt georganiseerd in plaats van parallel. Zowel als hormoon als als neurotransmitter heeft GLP-1 een positieve invloed op de energiehomeostase die leidt tot gewichtsverlies en verbeterde metabole controle. Deze kennis kan therapeutisch worden benut voor zowel zwaarlijvige mensen als proefpersonen met diabetes type 2. Op dit moment lijken de GLP-1-agonisten een wenselijke optie voor de behandeling van diabetes type 2, omdat ze de glykemische controle verbeteren, de pancreasfunctie verbeteren en klinisch zinvol gewichtsverlies veroorzaken. Alles bij elkaar genomen hebben GLP-1-agonisten het potentieel om de progressie van type 2 diabetes te wijzigen

Kernboodschappen
>> Endogeen GLP-1 dat vrijkomt uit entero-endocriene cellen is een prandiaal verzadigingshormoon G In de periferie wordt de verzadiging inclusief effecten van GLP-1 waarschijnlijk gemedieerd via vagale schijn afkomstig uit de darm

>> In het centrale zenuwstelsel is een oplopende GLP-1-bevattende route die ontstaat in het dorsale vagale complex een mediator van verzadiging

>> Zowel centrale als perifere GLP-1-receptoren zijn geldige doelen voor therapieën voor gewichtsbeheersing

Afkortingen en acroniemen
AGRP Agouti-gerelateerd peptide
CART cocaïne amfetamine-gereguleerd transcript
peptiden
DPP-4 dipeptidylpeptidase-4
GIP maagremmend polypeptide /
glucose-afhankelijk insulinotroop
polypeptide
GLP-1 glucagon-achtig peptide-1
mRNA-boodschapper ribonucleïnezuur
MSG mononatriumglutamaat
NPY neuropeptide Y
POMC pro-opiomelanocortine
PYY-peptide YY
tGLP-1 afgeknotte GLP-1